Naltrekson jest antagonistą receptorów opioidowych w ośrodkowym układzie nerwowym. Jednak badania wykazały, że jego rola w organizmie człowieka jest znacznie szersza i zależy od podanej dawki leku. Naltrekson w standardowej dawce jest skutecznym lekiem w terapii alkoholizmu i uzależnienia od opiatów. Stosowany w niskich dawkach, tzw. Low-Dose Naltrexone ma działanie przeciwbólowe i łagodzące objawy wielu przewlekłych chorób, na przykład stwardnienia rozsianego czy fibromialgii.

Wpływ naltreksonu w niskiej dawce na mikroglej

Komórki mikrogleju należą do grupy komórek glejowych, które pełnią funkcję podporową dla neuronów ośrodkowego układu nerwowego. Mikroglej może usuwać martwe neurony dzięki zdolności do fagocytozy. Pełni również funkcje immunologiczne – pod wpływem obcych antygenów, na przykład bakteryjnych, rozpoczynają produkcję i uwalnianie cytokin prozapalnych i promują rozwój stanu zapalnego.

Na powierzchni zaktywowanych stanem zapalnym komórek mikrogleju znajdują się białka receptorowe, zwane Toll-Like Receptor 4 (TLR-4). Pełnią one ważną funkcję w nieswoistej odpowiedzi układu odpornościowego (czyli takiej, w której nie uczestniczą przeciwciała). Aktywacja tych receptorów prowadzi do uruchomienia ekspresji genu czynnika transkrypcji NF-kB, co w efekcie prowadzi do wzrostu syntezy substancji prozapalnych (cytokin).

Zbadano, że niskie dawki naltreksonu (od 1 do 5 mg) mogą modulować prozapalne funkcje mikrogleju w ośrodkowym układzie nerwowym, tym samym ograniczając stan zapalny. Ostatnie badania pokazały, że naltrekson jest antagonistą receptora TLR-4 – oznacza to, że łącząc się z nim, blokuje jego działanie. W efekcie zmniejsza się produkcja prozapalnych cytokin (Il-1, TNF-alfa i inne)

LDN a endogenne endorfiny

Klasycznym efektem naltreksonu jest działanie antagonistyczne względem egzogennych opioidów, takich jak morfina, kodeina czy heroina. Z tego powodu może szokować fakt, że niskie dawki tego samego leku powodują wzrost stężenia endogennych opioidów. Jak to się dzieje? LDN wywołuje krótkią, przejściową blokadę receptorów opioidowych, w przeciwieństwie do naltreksonu stosowanego w standardowych dawkach. Wywołuje to adaptacyjne zwiększenie produkcji endogennych endorfin i enkefalin, które mają działanie przeciwbólowe i łagodzące objawy. Dodatkowo wykazują pozytywne działanie na układ odpornościowy. Pod wpływem niskich dawek naltreksonu zwiększa się również liczba wszystkich typów receptorów opioidowych – mi, delta i kappa. Zwiększone stężenie endogennych opioidów ma również pozytywny wpływ na samopoczucie chorego i jego stan psychiczny.

LDN zwiększa również ekspresję opioidowego czynnika wzrostu, co powoduje wzrost reaktywności komórek układu immunologicznego i zmniejszenie tempa podziałów komórek nowotworowych. Te wszystkie efekty wynikiem hamowania receptorów opioidowych przez LDN. Z drugiej strony, gdyby zastosować standardową dawkę naltreksonu, stała blokada receptorów opioidowych mogłaby prowadzić do zwiększonego wzrostu komórek nowotworowych, a efekt ten jest zdecydowanie niepożądany.

Różnice w działaniu naltreksonu w zależności od dawki są zaskakujące i otwierają wiele niezbadanych dróg dla nowoczesnej farmakoterapii. Potrzebnych jest więcej badań zgłębiających efekty różnych dawek naltreksonu w leczeniu chorób przewlekłych.

Ultra Low-Dose Naltrexone (ULDN)

Naltrekson w ultra-niskich dawkach, ULDN jest to naltrekson podawany w dawkach niższych niż 1 mikrogram. Działa on na poziomie komórkowym – hamuje odpowiedź z receptorów sprzężonych z białkiem G, które są odpowiedzialne za rozwój tolerancji i uzależnienia od opioidów. Naltrekson łączy się z białkiem komórkowym – filaminą A, która pełni ważną rolę w przekazywaniu sygnałów z receptorów opioidowych.

Jednym z pierwszych doniesień o zastosowaniu w praktyce klinicznej ULDN była pacjentka z terminalnym rakiem i zaawansowanym świądem wynikającym z zablokowania dróg żółciowych. Całodobowa ciągła infuzja 0,2mg naltreksonu znacznie zmniejszyła nasilenie dolegliwości z 9/10 do 0-2/10. Oprócz tego naltrekson w dawce 4 mikrogramów w połączeniu z oksykodonem znacznie zmniejszył dolegliwości bólowe dolnego odcinka kręgosłupa i pozwolił na zmniejszenie dawki oksykodonu. Ci sami badacze określali wpływ Ultra-LDN w połączeniu z opioidem w bólu towarzyszącym chorobie zwyrodnieniowej stawów, jednak nie uzyskali zadowalających efektów.

Very Low-Dose Naltrexone (VLDN)

Mechanizm działania naltreksonu w bardzo niskich dawkach (VLDN) nie został do końca zbadany. Podawany jest w dawkach 0,125 mg lub 0,250 mg. Najczęściej jest używany jako dodatek do detoksu pacjentów uzależnionych od opioidów, obecnie nie ma danych odnośnie jego skuteczności w terapii objawów chorób przewlekłych.

Źródło:

Toljan K, Vrooman B. Low-Dose Naltrexone (LDN)-Review of Therapeutic Utilization. Med Sci (Basel). 2018 Sep 21;6(4):82. doi: 10.3390/medsci6040082. PMID: 30248938; PMCID: PMC6313374.