Physical Address
304 North Cardinal St.
Dorchester Center, MA 02124
Choroba Charcot-Marie-Tooth typu 1 jest bardzo podstępną chorobą genetyczną. Przez wiele lat może nie dawać żadnych objawów, aby potem doprowadzić do osłabienia mięśni i w najcięższych przypadkach do niepełnosprawności. Niemieccy naukowcy z Max-Planck-Institute of Experimental Medicine przeprowadzili badanie, określające skuteczność baklofenu, naltreksonu i sorbitolu w opóźnianiu pojawienia się pierwszych objawów choroby u szczurów.
Przyczyny choroby Charcot-Marie-Tooth typu 1
Charcot-Marie-Tooth typu 1A jest chorobą genetyczną, dziedziczoną autosomalnie dominująco. Jest najczęstszą chorobą z grupy dziedzicznych neuropatii ruchowo-czuciowych – choruje na nią jedna na 2500 osób w ogólnej populacji. Wywołuje ją mutacja o typie duplikacji zmian punktowych genu PMP22, zlokalizowanego na chromosomie 17. Mutacja ta występuje najczęściej, stanowi aż 70-80% wszystkich przypadków choroby. W przeciwieństwie do wielu innych chorób genetycznych choroba Charcot-Marie-Tooth typu 1A może się ujawnić od okresu niemowlęcego do czwartej i późniejszych dekad życia. Najczęściej pierwsze objawy pojawiają się między 10 a 20 rokiem życia.
Charcot-Marie-Tooth typu 1 – objawy
W przebiegu choroby dochodzi do demielinizacji i postępującego osłabienia mięśni kończyn, najczęściej dystalnych. Bardzo często dochodzi do zajęcia mięśnia strzałkowego, co może ograniczać ruchy stopy. Mogą się pojawić również zaburzenia czucia głębokiego, drgań, a także odczuwania bólu i temperatury w stopach i dłoniach. Dodatkowo charakterystycznym objawem jest łukowato wydrążona stopa z młotkowatymi palcami, którą można obserwować od wczesnego dzieciństwa. Mimo że choroba może postępować i prowadzić do znacznej niepełnosprawności, to w większości przypadków dochodzi do samoistnego okresu bez zaostrzeń, a pacjenci zachowują mobilność przez całe życie.
Obecnie nie jest dostępne leczenie przyczynowe choroby Charcot-Marie-Tooth typu 1. Terapia polega na ćwiczeniach w celu wzmocnienia mięśni, a w razie potrzeby wykorzystuje się specjalne stabilizatory i ortezy stawu skokowego.
PXT3003 – co to jest?
Preparat PXT3003 jest kombinacją baklofenu, naltreksonu i sorbitolu w niskich dawkach. U chorych na chorobę Charcot-Marie-Tooth typu 1A przez całe życie dochodzi do ekspresji nieprawidłowego, zmutowanego genu PMP22, również przed pojawieniem się objawów choroby. Jednym z możliwych podejść terapeutycznych jest ograniczenie ekspresji PMP22. Baklofen, naltrekson i sorbitol osobno działają na szlaki przekazywania sygnałów odpowiedzialnych za syntezę mRNA zmutowanego genu. W połączeniu i w obniżonych dawkach działają synergistycznie, to znaczy nasilają nawzajem swoje działanie.
Komórki Schwanna są komórkami glejowymi w obwodowym układzie nerwowym. Pełnią one ważną rolę w prawidłowym funkcjonowaniu neuronu – zwiększają prędkość przewodzenia impulsów nerwowych i działają ochronnie na akson. Zwiększone stężenie nieprawidłowego białka Pmp22 w niedojrzałych komórkach Schwanna prowadzi do zaburzenia w nich ekspresji genów niezbędnych do ich prawidłowego dojrzewania. W konsekwencji postępuje demielinizacja i utrata funkcji aksonów. Wspomaganie prawidłowego różnicowania się komórek Schwanna jest kolejnym mechanizmem, mogącym opóźnić pojawienie się objawów choroby.
Cel badania i metody
W badaniu sprawdzano skuteczność PXT3003 na ograniczenie ekspresji wadliwego genu i dojrzewanie komórek Schwanna. Do badania wykorzystano szczury posiadające mutację PMP22. We wczesnym okresie po urodzeniu, od 6 do 18 doby podawano im preparat PXT3003, a obserwacje były przeprowadzane przez kolejne 12 tygodni. Grupę kontrolną tworzyły szczury dzikie i posiadające mutację PMP22 przyjmujące placebo.
Rezultaty
U szczurów przyjmujących PXT3003 znacznej poprawie uległa siła uścisku w kończynach. Pierwsze efekty były widoczne już w 3 tygodniu życia, a w 9 tygodniu siła mięśni była porównywalna z dzikimi gatunkami, które nie posiadają mutacji. Znacznemu polepszeniu uległa również koordynacja ruchowa i pod koniec badania była podobna, jak w przypadku szczurów dzikich. W badaniach histologicznych wykazano nieznaczne zwiększenie liczby zmielinizowanych aksonów, a otoczka mielinowa z komórek Schwanna u szczurów przyjmujących PXT3003 była grubsza w porównaniu do grupy kontrolnej. Dodatkowo analizy molekularne wykazały znaczne zmniejszenie ekspresji genu Pmp22 w nerwach szczurów z grupy badawczej.
Podsumowując, leczenie za pomocą PXT3003 opóźnia występowanie długoterminowych objawów choroby Charcot-Marie-Tooth typu 1 u szczurów. Jest to nadzieja dla osób posiadających mutację PMP22 na opóźnienie pojawienia się uciążliwego osłabienia mięśni i zaburzeń czucia. Potrzebne są jednak dalsze badania, oceniające skuteczność terapii u ludzi.
Prukop T, Stenzel J, Wernick S, Kungl T, Mroczek M, Adam J, Ewers D, Nabirotchkin S, Nave KA, Hajj R, Cohen D, Sereda MW. Early short-term PXT3003 combinational therapy delays disease onset in a transgenic rat model of Charcot-Marie-Tooth disease 1A (CMT1A). PLoS One. 2019 Jan 16;14(1):e0209752. doi: 10.1371/journal.pone.0209752. PMID: 30650121; PMCID: PMC6334894.
